En noviembre de 1590, según la carta del comisario fray Baltasar Navarro a Su Majestad, llegaba la expedición al Tucumán (carta fechada en Santiago del Estero el 26 de enero de 1591). En todo aquel territorio no había por aquel tiempo sino dos obispados, el del Tucumán y el del Río de la Plata. El primero era tan pobre, decía su obispo, fray Fernando Trejo, en 1601, que su catedral carecía de ornamentos decentes y no tenía cómo poder levantar el seminario. Los franciscanos, dominicos y mercedarios habían penetrado en la región años hacía, pero su número era muy escaso. Tras ellos vinieron los padres de la Compañía de Jesús, pocos también. En 1610 la Orden de Santo Domingo sólo tenía un convento en Córdoba; los franciscanos tenían seis: en Córdoba, Santiago del Estero, Tucumán, Rioja, Talavera y Salta, pero en el que más había seis o siete frailes y en el que menos dos o tres; los mercedarios tenían también seis casas, en las mismas ciudades, pero su número era menor; finalmente, la Compañía sólo tenía domicilios en Córdoba y Tucumán, aunque en el primero los religiosos pasaban de veinte. Si esto sucedía en 1610, ya podremos calcular lo que sería en 1591, o sea unos veinte años antes, en el momento en que Solano arriba a esas tierras.

Muy escasa es la documentación que poseemos sobre sus actividades apostólicas en el Norte argentino. Casi todos sus biógrafos, aun en la época moderna, no han hecho otra cosa sino inspirarse, no siempre con fidelidad, en las declaraciones de los procesos. Por fortuna, éstos se llevaron a cabo cuando aún vivían muchos que habían conocido y tratado al Santo, y de allí que su testimonio sea de calidad. Fray Francisco permaneció en el Tucumán sólo once años, de 1591 a 1602, primero como misionero y doctrinero de Socotonio y la Magdalena, y a partir de 1595, como custodio o viceprovincial de todos los conventos del Tucumán y del Paraguay, dependientes de la provincia del Perú.

La labor del misionero era ardua. No sólo había que vencer la resistencia del indígena, receloso siempre de los españoles, de quienes había recibido y recibía muchas vejaciones, sino, además, romper con las dificultades de la lengua y las que oponía la misma naturaleza, en un país cruzado por montes y ríos y en su mayor parte deshabitado. La caridad y mansedumbre de Solano y la pobreza de su hábito le ganó el corazón de los indios; se aplicó al estudio de su lengua y Dios ayudó sus esfuerzos. Se dice que poseyó el don de lenguas, pero no está de más advertir que, por las declaraciones de quienes le trataron, el capitán Andrés García de Valdés le enseñó la Tonocote y uno de sus compañeros confiesa que tardó cuatro meses en aprender otra de las lenguas indígenas. Sin embargo, en su caso se renovó el milagro del día de Pentecostés, porque, hablando en una sola lengua, sus oyentes le entendían como si les hablara en la propia.

El Santo se impuso a aquellas mentes casi infantiles y el secreto de sus éxitos estuvo en su perfecta unión con Dios. Hay un hecho que aparece referido por uno de los testigos de los procesos, el cura de la Nueva Rioja, don Manuel Núñez Maestro, pero sus biógrafos lo han desfigurado y hasta lo han hecho inverosímil. El Jueves Santo de 1593 Solano se encuentra en la población, que apenas lleva dos años de fundada. Ha venido invitado por el cura. Cuarenta y cinco caciques con su respectivo séquito se dan cita en el mismo lugar y este número de indios alarma al teniente de gobernador, quien aconseja a los vecinos preparar las armas. En la noche, como era el uso de España y de muchas ciudades del Perú, va en procesión un grupo de disciplinantes, desnudos medio cuerpo arriba, azotando sus espaldas. Los indios no salen de su asombro. Solano aprovecha la ocasión para hablarles del Redentor y de sus sufrimientos por nosotros: les cautiva y le piden que los instruya en los misterios de la fe. Algunos dieron en decir que los bautizó a poco a todos y que su número llegaría a 9.000. El cura Núñez no dice esto. Sus palabras textuales son: «Los retuvo a todos hasta que fueron bautizados».

Solano no podía desconocer lo que habían ordenado sobre el particular los concilios limenses de 1567 y 1584. En el Tucumán se conocían esas prescripciones y en 1597 las hacía suyas el sínodo celebrado en Santiago del Estero por el obispo Trejo. Tampoco nos parece verosímil que fueran 9.000 los bautizados. El cura Núñez dice solamente que el número de indios llegaría a 9.000, pero es más que probable que en ese número incluía los de la región o los que estaban sujetos a los caciques que hicieron su aparición en la Rioja. Aun reduciendo el hecho a sus debidas proporciones, la acción del apóstol campea y sobresale. Tampoco creemos, como algunos afirman, que su actividad se extendiera al Gran Chaco y a otras regiones alejadas del Tucumán. No hay fundamento para asegurarlo. Santiago del Estero, la desaparecida Esteco, la Rioja y Córdoba fueron el teatro de sus hazañas. En todos estos lugares dejó las huellas de su paso y testimonios evidentes de su santidad. Cítanse las fuentes de Talavera o Esteco y la de la Nueva Rioja. En ambas brotó el agua al conjuro de la voz de Solano. De la primera apenas cabe dudar, pues cuando, en 1617, pasó por allí el visitador del Tucumán, don Francisco de Alfaro, todos le señalaron la fuente del padre Solano que allí brotaba copiosamente.